Nel Liber Pontificalis si attribuisce a Papa Simplicio, nel periodo tra 468 e 483, l’iniziativa di costruire la basilica, dedicandola a Santo Stefano e innalzandola su quello che un tempo era una caserma romana. Quest’ultima venne demolita e il suo sito raso al suolo per fare spazio alla basilica, verosimilmente nel corso del V secolo.
La configurazione definitiva della chiesa, tuttavia, si concretizzò solo nel XII secolo.
Durante il papato di Teodoro I, tra il 642 e il 649, furono trasferite nella basilica le reliquie dei martiri Primo e Feliciano, provenienti dalle catacombe lungo la Via Nomentana, e collocate in una cappella a nord-est dedicata a loro.
Sotto il pontificato di Nicola V, dal 1447 al 1455, la responsabilità della chiesa, all’epoca in degrado, fu conferita all’ordine paolino ungherese. Ciò fu possibile grazie a Kapusi Bálint, procuratore dell’ordine, che manteneva stretti legami con il pontefice. Di conseguenza, l’altare maggiore fu dedicato anche a santi della dinastia reale ungherese degli Árpád, includendo Santo Stefano, primo re d’Ungheria, suo figlio Sant’Emerico, e Re Ladislao.
Nel 1580, grazie al sostegno di Papa Gregorio XIII, fu istituito il Collegium Hungaricum. A causa di difficoltà finanziarie, questo istituto fu successivamente amalgamato al Collegio Germanico, con l’obiettivo di formare sacerdoti adeguatamente preparati a supportare la Controriforma cattolica.