La chiesa deve il suo nome a Prassede, figlia di Pudente, un senatore romano del II secolo e discepolo di San Paolo. Prassede, insieme alla sorella Santa Pudenziana, fu perseguitata per aver protetto i cristiani e per aver sepolto i martiri uccisi durante le persecuzioni di Antonino Pio, nelle fosse comuni vicine. Si narra che Prassede morì non a causa del martirio diretto, ma per il dolore profondo causato dalle atrocità delle persecuzioni, durante le quali pregò per la propria morte.
La costruzione originale della chiesa fu iniziata nel IX secolo per volere di Papa Pasquale I. Successive modifiche e ristrutturazioni si susseguirono fino al XIX secolo, periodo in cui la chiesa ha acquisito il suo aspetto odierno.
Inoltre, la chiesa celebra la memoria dei santi Cirillo e Metodio, patroni degli slavi e traduttori della Bibbia in slavo. Su incarico di Papa Niccolò I nell’867, vissero nel monastero adiacente alla chiesa. Cirillo, poco prima della sua morte e d’accordo con Metodio, donò al Papa le reliquie di Papa Clemente, che avevano trasportato a Roma.