Nella basilica sono custoditi i resti di san Cirillo, figura di particolare devozione per la comunità della Repubblica Ceca, e di suo fratello Metodio. Nativi di Salonicco, i due fratelli nel 863 tradussero i testi liturgici in slavo e si recarono a Roma per ottenere l’approvazione di papa Adriano II.
Dopo il loro arrivo, san Cirillo si ammalò e scelse di entrare in un monastero di monaci greci presso la basilica di Santa Prassede, dove morì nell’869 a 42 anni. Metodio, invece, ottenne l’autorizzazione a seppellire le spoglie del fratello nella basilica di San Clemente, permettendo così a san Cirillo di riposare vicino a papa Clemente, di cui avevano portato le reliquie a Roma.
L’attuale chiesa fu costruita nel XII secolo su fondazioni che si sovrapposero nel corso dei secoli, a partire da una struttura originaria del II secolo d.C.