Questa chiesa rappresenta un fondamentale luogo di culto per la comunità portoghese nella città di Roma. Stabilita nel 1445 per desiderio del cardinale Antonio Martinez de Chaves, fu costruita su un terreno già occupato da un ospizio, istituito nel 1367 sotto il papato di Urbano V da Guiomar da Lisbona, al fine di ospitare i pellegrini in arrivo dal Portogallo.
In seguito, la gestione della chiesa passò sotto l’egida dell’ambasciatore portoghese presso la Santa Sede, che nel 1638 avviò una serie di lavori di ampliamento dell’edificio originale, affidati inizialmente a Martino Longhi il Giovane e successivamente, nel 1674, a Carlo Rainaldi.
Durante l’occupazione di Roma da parte delle forze napoleoniche nel 1799, sia la chiesa che l’ospizio furono chiusi e messi all’asta. La proprietà fu recuperata dal governo portoghese nel 1814 e, dopo significativi lavori di restauro, la struttura fu nuovamente dedicata al culto nel 1842.