Nel 1622, un gruppo di frati francescani dalla Spagna acquisì un appezzamento di terra sull’attuale sito della chiesa con l’intento di edificare un santuario dedicato a sant’Isidoro, il lavoratore agricolo di Madrid che era stato recentemente canonizzato da papa Gregorio XV. Tuttavia, solo due anni più tardi, frate Luke Ward insieme ai suoi confratelli irlandesi, in fuga dalle persecuzioni religiose nel loro paese d’origine, prese possesso della chiesa, convertendo gli edifici adiacenti in un collegio ancora oggi gestito dalla loro comunità. Questo evento segnò l’inizio della trasformazione della chiesa nella chiesa nazionale dell’Irlanda a Roma.
