Secondo una venerabile usanza, si crede che la chiesa sia stata edificata nel preciso sito in cui l’apostolo Paolo soggiornò durante il suo tempo a Roma. Inizialmente trasformata in un oratorio, nel IV secolo evolse in una chiesa vera e propria. Fu nel 1594 che la responsabilità della chiesa fu affidata agli agostiniani scalzi, i quali, nel 1619, la passarono al Terzo Ordine Regolare di San Francesco della Nazione Siciliana, fondando al suo interno un “Collegium Siculum”.
Dal 2014, la chiesa ha assunto un ruolo centrale per la comunità ortodossa bulgara, grazie all’autorizzazione concessa dal Vicariato di Roma, che ha permesso di officiare la liturgia domenicale all’interno di questo edificio sacro.